El acetil-para-aminofenol (APAP), un analgésico antipirético de uso común, se está volviendo cada vez más tóxico para el hígado, lo que resulta en una alta tasa de insuficiencia hepática aguda en Europa y Estados Unidos. El metabolismo excesivo de APAP en el hígado desarrolla un aducto de APAP-proteína, que causa estrés oxidativo, apertura de MPTP y necrosis hepática. HMGB-1, HSP, ADN nuclear, ADN mitocondrial, ácido úrico y ATP son DMAPs liberados durante la necrosis hepática. Los DMAPs se adhieren a células inmunitarias que expresan TLR4, como KCs, macrófagos y células NK, activándolas y provocando que secreten citoquinas. Se ha demostrado que las células inmunitarias y sus citoquinas secretadas tienen una función dual en la lesión hepática inducida por acetaminofén (AILI), con un papel en la proinflamación o la proregeneración, lo que resulta en hallazgos contradictorios y cierta confusión en la investigación. Los neutrófilos, KCs, MoMFs, células NK/NKT, células T, DCs y los inflamasomas tienen roles fundamentales en AILI. En esta revisión, resumimos el papel dual de las células inmunitarias innatas involucradas en AILI e ilustramos cómo estas células inician respuestas inmunitarias innatas que conducen a inflamación persistente y daño hepático. También discutimos los hallazgos contradictorios en la literatura y posibles protocolos para comprender mejor los mecanismos regulatorios moleculares de AILI.