Durante la hibernación, ciclos repetidos de isquemia-reperfusión (I-R) dejan a los órganos vitales sin daño. Estudiar este fenómeno puede revelar vías aplicables para mejorar los resultados en enfermedades humanas inducidas por lesiones por I-R. Evaluamos si el eje HS-factor nuclear eritroide 2 como el 2 (Nrf2)-proteínas antioxidantes protege a las células epiteliales tubulares proximales renales (RPTECs) del hibernador nativo, el hámster sirio, de la muerte celular inducida por reperfusión. Para imitar la I-R, las RPTECs de los hámsters y de los ratones de control fueron sometidas a anoxia cálida, lavadas y luego sometidas a reoxigenación en medio de cultivo fresco. Siempre que fue necesario, se utilizaron el inhibidor de las enzimas productoras de HS, aminooxiacetato, o el inhibidor de la peroxidación lipídica, alfa-tocoferol. Se utilizaron un ensayo de detección de HS con azul de metileno hecho a mano, un kit de detección de especies reactivas de oxígeno (ROS), un kit de ensayo de citotoxicidad por liberación de LDH y western blotting. La reoxigenación aumentó la expresión de las enzimas productoras de HS, cistationina beta-sintasa, cistationina-lyase y 3-mercaptopiruvato sulfurtransferasa en el hámster, pero no en las RPTECs de ratón. Como resultado, la producción de HS aumentó solo en las RPTECs de hámster bajo condiciones de reoxigenación. La expresión de Nrf2 siguió las alteraciones de la producción de HS, lo que llevó a un nivel elevado de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa 3 y glutatión reductasa, y proteínas anti-ferroptóticas ferritina H y antiportador de cistina-glutamato. Las enzimas antioxidantes y las proteínas anti-ferroptóticas reguladas al alza controlaron la producción de ROS y rescataron a las RPTECs de hámster de la muerte celular inducida por reoxigenación y mediada por peroxidación lipídica. En conclusión, en las RPTECs del hibernador nativo hámster sirio, la reoxigenación activa el eje H2S-Nrf2-proteínas antioxidantes, que rescata a las células de la muerte celular inducida por reoxigenación. Estudios adicionales pueden revelar que la activación terapéutica de este eje en especies no hibernantes, incluidos los humanos, puede ser beneficiosa en enfermedades inducidas por lesiones por I-R.