La diabetes mellitus es una enfermedad crónica, degenerativa y multifactorial caracterizada por hiperglucemia, y al menos 537 millones de personas sufrieron de diabetes en 2021. Gentry, una especie de agave nativa del estado de Durango, reporta compuestos fenólicos, flavonoles, flavonoides y saponinas y podría ser una alternativa para el tratamiento de la diabetes. El objetivo de este trabajo fue identificar los compuestos en las hojas de Gentry y su potencial actividad en la diabetes. El extracto de hoja de Gentry (EAD) fue caracterizado por cromatografía líquida de ultra rendimiento-espectrometría de masas (UPLC-MS), y diferentes familias de compuestos bioactivos fueron cuantificados por métodos analíticos. Se identificaron posibles objetivos farmacológicos in silico, y la inhibición de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) fue validada in vitro. Se estableció un modelo de hiperglucemia con estreptozotocina en ratas Wistar machos, y administramos EAD por vía intragástrica a una dosis de 300 mg/kg, así como combinaciones del extracto con metformina y sitagliptina durante 30 días. Se analizaron parámetros bioquímicos e histológicos. Identificamos treinta y seis compuestos principales, donde los triterpenos representaron el 30% del extracto. El acoplamiento molecular mostró que el extracto podría interactuar con alfa-glucosidasas y DPP4 ya que un gran número de compuestos en el extracto tienen un G menor que el reportado para los controles, y la inhibición de DPP4 fue confirmada por ensayos in vitro. Los ensayos in vivo demostraron que la administración del extracto fue capaz de disminuir significativamente los niveles de glucosa en un 56.75% y la hemoglobina glucosilada en un 52.28%, lo que es más alto que lo reportado para sitagliptina con una disminución del 35.22%. Además, el extracto disminuyó los triglicéridos en un 59.28% y el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en un 60.27%, y cuando se administró en combinación con metformina, los disminuyó más que cuando se administró metformina sola. Por todas las razones anteriores, el extracto de Gentry podría ser utilizado para el desarrollo de fitomedicina para el tratamiento de la diabetes.