El sobreentrenamiento en los atletas suele causar efectos perjudiciales profundos y duraderos en el mantenimiento de la salud y la capacidad de ejercicio. Aquí, establecimos un modelo animal de sobreentrenamiento para investigar la modulación fisiológica para futuras aplicaciones estratégicas in vivo. Sometimos a ratones C57BL/6 a ejercicios extenuantes en cinta de correr diariamente durante 8 semanas (el grupo de ejercicio extenuante). A continuación, se compararon los resultados fisiológicos y psicológicos con los grupos de ejercicio regular y sedentario. Las medidas de resultado incluyeron crecimiento, tolerancia a la glucosa, perfiles de metabolismo del ejercicio, niveles de citoquinas, expresión génica de uniones estrechas intestinales y cambios en el comportamiento psicológico. Nuestros resultados revelaron que el sobreentrenamiento afectó negativamente los cambios fisiológicos y psicológicos en el modelo actual. El grupo de ejercicio extenuante mostró un rendimiento de resistencia significativamente más bajo y un gasto energético desequilibrado, lo que provocó una disminución de la masa de grasa corporal y una desaceleración de la curva de crecimiento. Además, las citoquinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral-alfa, interleucina-6 e interleucina-1beta) y las células inmunitarias (neutrófilos y monocitos) se elevaron significativamente después de intervenciones sucesivas de ejercicio extenuante. Además, el estrés inducido por el sobreentrenamiento resultó en un aumento del estado de ansiedad y una disminución de la ingesta de alimentos. Nuestros hallazgos refuerzan la idea de que un desequilibrio entre el ejercicio y la recuperación puede perjudicar el mantenimiento de la salud y el rendimiento después del sobreentrenamiento. Este estudio destaca la mala adaptación del sobreentrenamiento y proporciona un modelo animal para determinar la efectividad de posibles estrategias, incluida la nutrición y el monitoreo, para el tratamiento y la prevención de los síndromes de sobreentrenamiento en futuros estudios.