La esteatohepatitis asociada al metabolismo (MASH) es una forma progresiva de enfermedad hepática esteatósica caracterizada por esteatosis, inflamación y daño hepatocelular. Nuestro estudio tuvo como objetivo elucidar los efectos hepáticos y sistémicos de la depleción de células de Kupffer en un modelo de rata de MASH inducida por sacarosa. Esta intervención, utilizando cloruro de gadolinio, depletó efectivamente las células de Kupffer, lo que se correlacionó con una atenuación significativa de la inflamación hepática, el estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico y la apoptosis. A pesar de estas mejoras, la esteatosis hepática, la resistencia a la insulina hepática y la expresión de genes relacionados con el metabolismo de lípidos y la producción de glucosa permanecieron sin cambios. A nivel sistémico, la depleción de células de Kupffer restauró la sensibilidad a la insulina, evidenciada por una mejora en la prueba de tolerancia a la insulina, y mejoró el metabolismo del tejido adiposo blanco, incluyendo la restauración de la señalización de insulina y la reducción de la lipólisis, posiblemente mediada por la inducción hepática del factor de crecimiento de fibroblastos 21 asociado con la depleción de células de Kupffer. Concluimos que, si bien las células de Kupffer son mediadores fundamentales de la inflamación y el daño a los hepatocitos en MASH, la disfunción metabólica hepática subyacente se mantiene por mecanismos intrínsecos a las células, que probablemente involucran la expresión de la fosfatasa de tirosina tipo 1B inducida por fructosa. Nuestros hallazgos sugieren que las células de Kupffer pueden mediar la comunicación interorgánica, y resolver el MASH requiere un enfoque terapéutico dual que apunte tanto a la inflamación mediada por células de Kupffer como a las vías metabólicas intrínsecas de los hepatocitos.