La sobrealimentación, impulsada por el consumo de dietas altas en grasas y azúcares, ha alcanzado proporciones epidémicas y representa un desafío significativo para la salud global. La sobrealimentación prolongada conduce a la deposición de lípidos excesivos en tejidos adiposos y no adiposos, una condición conocida como lipotoxicidad. La compleja interacción entre la lipotoxicidad inducida por la sobrealimentación y el sistema inmunológico desempeña un papel fundamental en la patogénesis de diversas enfermedades. Esta revisión tiene como objetivo elucidar las consecuencias de la efectorcitosis deteriorada, causada por macrófagos envenenados por lipotoxicidad, que conducen a la inflamación crónica y al posterior desarrollo de enfermedades infecciosas severas, autoinmunidad y cáncer, así como enfermedades pulmonares y cardiovasculares crónicas. La sobrealimentación crónica promueve la expansión del tejido adiposo, lo que induce estrés celular y respuestas inflamatorias, contribuyendo a la resistencia a la insulina, dislipidemia y síndrome metabólico. Además, la exposición sostenida a la lipotoxicidad deteriora la capacidad efectorcítica de los macrófagos, comprometiendo su habilidad para engullir y eliminar eficientemente las células muertas. La inflamación crónica no resuelta perpetúa un microambiente proinflamatorio, exacerbando el daño tisular y promoviendo el desarrollo de diversas enfermedades. La interacción entre la sobrealimentación, la lipotoxicidad y la efectorcitosis deteriorada destaca una vía crítica a través de la cual emerge la inflamación crónica, facilitando el desarrollo de enfermedades infecciosas severas, autoinmunidad, cáncer y enfermedades pulmonares y cardiovasculares crónicas. Comprender estas conexiones complejas arroja luz sobre posibles vías terapéuticas para mitigar los efectos perjudiciales de la sobrealimentación y la lipotoxicidad en la función inmunológica y la homeostasis tisular, allanando así el camino para nuevas intervenciones destinadas a reducir la carga de estas enfermedades multifacéticas en la salud global.