(GBS) ha surgido como uno de los patógenos bacterianos más prevalentes que causan graves pérdidas económicas en la acuicultura de tilapia debido a su naturaleza altamente contagiosa y letal. Los nanocuerpos (Nbs), caracterizados por su pequeño tamaño molecular, mayor penetración en los tejidos, alta tolerancia y excepcional afinidad de unión a antígenos, representan una alternativa verde prometedora a los antibióticos convencionales. En el presente estudio, el objetivo fue explorar el potencial de Nbs específicos en el tratamiento de la enfermedad GBS en tilapia. Primero, seleccionamos Nbs específicos que se dirigen a la proteína inmunogénica de superficie (Sip) de GBS de una biblioteca de exhibición de fagos naïve, y se obtuvo un nuevo nanocuerpo Nb30. Nb30 se expresó y purificó utilizando la columna de agarosa Ni-NTA. ELISA indirecto mostró que Nb30 tenía una alta afinidad contra Sip y GBS in vitro. Además, Nb30 redujo significativamente la colonización de GBS en el hígado, bazo y cerebro de tilapias infectadas por GBS. La tasa de supervivencia en los grupos de control fue del 53%, mientras que aumentó al 86% después del tratamiento con 100 mg/kg de Nb30. El perfil transcriptómico reveló que Nb30 podría modular procesos biológicos críticos, incluyendo defensa antioxidante, regulación inmune, síntesis de aminoácidos/proteínas y metabolismo energético en los tejidos hepáticos de tilapias infectadas por GBS. Notablemente, los niveles de expresión de las enzimas antioxidantes (y) se regularon al alza de manera significativa, y los genes relacionados con la vía TLR/MyD88/NF-B (, , , , , y) se regularon a la baja de manera significativa después del tratamiento con Nb30. En conjunto, estos hallazgos establecen una nueva estrategia terapéutica para controlar la infección por GBS en tilapia y proporcionan evidencia que apoya la aplicación de nanocuerpos como alternativas sostenibles a los antibióticos en la gestión de enfermedades en acuicultura.