Las nanopartículas de óxido de zinc (ZnONPs) son nano-biomateriales inorgánicos con excelentes propiedades antimicrobianas. Sin embargo, sus efectos sobre la capacidad de antiinfección del sistema inmunológico innato siguen siendo poco comprendidos. El objetivo del presente estudio fue explorar los posibles efectos inmunomoduladores de las ZnONPs en el sistema inmunológico innato, representado por los leucocitos polimorfonucleares (PMNs), y determinar si pueden actuar sinérgicamente para resistir infecciones por patógenos. El experimento in vitro mostró que las ZnONPs no solo exhiben una actividad antibacteriana obvia a concentraciones biocompatibles, sino que también mejoran la propiedad antibacteriana de los PMNs. Los experimentos in vivo demostraron el efecto antibacteriano de las ZnONPs, acompañado de una mayor infiltración de células inmunitarias subcutáneas. Experimentos ex vivo e in vitro adicionales revelaron que las ZnONPs mejoraron la migración de los PMNs, promovieron su eficiencia de fagocitosis bacteriana, la expresión de citoquinas proinflamatorias (TNF-alfa, IL-1beta e IL-6) y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). En resumen, este estudio reveló efectos sinérgicos potenciales de las ZnONPs sobre los PMNs para resistir infecciones por patógenos y los mecanismos subyacentes. Los hallazgos sugieren que se deben hacer esfuerzos para fabricar y aplicar biomateriales con el fin de maximizar su sinergia con el sistema inmunológico innato, promoviendo así la resistencia del huésped a la invasión de patógenos.