La encefalopatía hepática (EH) es una condición neurológica vinculada a la insuficiencia hepática. La EH aguda (Tipo A) ocurre con insuficiencia hepática aguda, mientras que la EH crónica (Tipo C) está relacionada con la cirrosis y la hipertensión portal. Los tratamientos para la EH avanzan lentamente debido a las lagunas en la comprensión de su desarrollo según el género y la edad. Estudiamos cómo el sexo y la edad impactan la EH y su gravedad con toxinas hepáticas combinadas. Nuestros hallazgos indican que el edema cerebral inducido por fármacos (tioacetamida, TAA) fue más severo en machos ancianos que en machos jóvenes o en ratas hembras jóvenes/ancianas. Sin embargo, la adición de alcohol (etanol, EtOH) empeora el edema cerebral de TAA tanto en hembras jóvenes como ancianas, siendo el efecto más severo en hembras que en machos. Estos patrones también se aplican a la EH Tipo A inducida por azoximetano (AZO) en ratones. De manera similar, los déficits de comportamiento inducidos por TAA en la EH Tipo C fueron más leves en hembras jóvenes y ancianas que en machos. Por el contrario, el EtOH y TAA en machos jóvenes/ancianos llevaron a un edema cerebral severo y fatalidad sin cambios de comportamiento notables. El metabolismo de TAA fue más lento en machos ancianos que en ratas jóvenes o de mediana edad. Cuando las ratas machos ancianos tratadas con TAA recibieron EtOH, hubo un nivel plasmático lento y sostenido de sulfoxido de tioacetamida (TASO). Esto sugiere que con EtOH, la EH inducida por TAA es más severa en machos ancianos. El metabolismo de TAA fue similar en ratas hembras jóvenes, de mediana edad y ancianas. Sin embargo, con EtOH, las hembras jóvenes y ancianas experimentan una EH inducida por fármacos más severa en comparación con las ratas adultas de mediana edad. Estos hallazgos sugieren fuertemente que el género y la edad juegan un papel en la gravedad del desarrollo de la EH y que la presencia de una o más toxinas hepáticas puede agravar la gravedad de la progresión de la enfermedad.