La estreptococosis causada por es una enfermedad bacteriana importante que afecta la producción de tilapia del Nilo (L.), causando pérdidas económicas significativas debido a la mortalidad en la fase de crecimiento. La vacunación es el método más efectivo para prevenir la estreptococosis en las granjas de tilapia del Nilo. En Brasil, las principales regiones productoras de tilapia tienen ciclos de producción largos (6-10 meses) y cosechan tilapias que pesan más de 900 g para la producción de filetes. Así, los datos sobre la duración de la respuesta inmune humoral y la protección en tilapias de cultivo no han sido reportados o están mal descritos. Además, la eficiencia de las pruebas serológicas para el monitoreo a largo plazo de las respuestas inmunitarias inducidas por la vacunación nunca ha sido abordada. Este estudio evaluó la duración de la protección y la respuesta inmune humoral inducida en tilapia del Nilo vacunadas hasta 300 días post-vacunación (dpv). El ensayo de inmunización se compuso de dos grupos: grupo vacunado (Vac), vacunado intraperitonealmente con una vacuna comercial, y grupo no vacunado (NonVac), peces inyectados con solución salina estéril. A los 15, 30, 150, 180, 210 y 300 dpv, se realizó la toma de muestras de sangre para detectar anticuerpos anti-IgM utilizando un ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) indirecto, y los peces fueron desafiados con patógenos para determinar la duración de la protección de la vacuna a través del porcentaje de supervivencia relativo (RPS). Se realizó una correlación de rango de Spearman entre la densidad óptica (OD) del ELISA de las tilapias vacunadas y la duración de la protección de la vacuna (RPS). La mortalidad acumulativa media en los grupos NonVac y Vac osciló entre el 65 y el 90% y menos del 35%, respectivamente. El RPS promedio fue del 71, 93, 94, 70, 86 y 67% a los 15, 30, 150, 180, 210 y 300 dpv, respectivamente. El RPS reveló que la vacuna proporcionó protección desde los 15 hasta los 300 dpv. Los niveles de anticuerpos anti-IgM específicos fueron significativamente más altos en el grupo Vac que en el grupo NonVac hasta los 180 dpv. Los peces vacunados mostraron una protección significativa durante hasta 10 meses después de la vacunación. Hubo una correlación positiva entre la respuesta de anticuerpos y el RPS. Este estudio reveló que una sola dosis de vacuna comercial administrada a tilapia del Nilo puede conferir protección a largo plazo contra y que el ELISA indirecto puede monitorear la duración de la respuesta inmune humoral durante hasta seis meses después de la vacunación. Finalmente, la protección de la vacuna durante más de seis meses puede estar asociada con otros componentes del sistema inmunológico del pez más allá de la respuesta inmune humoral por anticuerpos IgM.