Los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) muestran defectos mitocondriales generalizados. El hipometabolismo cerebral ocurre junto con los defectos mitocondriales y se correlaciona bien con el deterioro cognitivo. Numerosas teorías intentan explicar la disfunción mitocondrial en la EA. Grupos proponen que los defectos mitocondriales en la EA provienen de: (1) interacciones/variaciones entre el ADN mitocondrial y nuclear; (2) interacciones entre la amiloide y los ovillos neurofibrilares con las mitocondrias, y (3) defectos en el control de calidad mitocondrial y daño oxidativo. Las células responden a la disfunción mitocondrial a través de numerosas respuestas retrógradas, incluida la Respuesta Integrada al Estrés (ISR) que involucra el factor de iniciación eucariota 2alpha (eIF2alpha), el factor de transcripción 4 (ATF4) y la proteína homóloga C/EBP (CHOP). Los cerebros de pacientes con EA activan la ISR y hipotetizamos que los defectos mitocondriales pueden contribuir a la activación de la ISR. Aquí revisamos las contribuciones actualmente reconocidas de las mitocondrias a la EA, con énfasis en su posible contribución a las respuestas de estrés cerebral.