El pronóstico de la leucemia de linaje mixto (MLL) ha seguido siendo una preocupación de salud significativa, especialmente para los bebés. Los tratamientos mínimos disponibles para este tipo agresivo de leucemia han sido un problema continuo. Las translocaciones cromosómicas del gen KMT2A se conocen como MLL, que expresa proteínas de fusión MLL. Una proteína llamada menina es un cofactor oncogénico importante para estas proteínas de fusión MLL, lo que proporciona una nueva vía para tratamientos contra este subconjunto de leucemias agudas. En este estudio, informamos resultados utilizando el enfoque de diseño de fármacos basado en la estructura (SBDD) para descubrir posibles inhibidores novedosos de la leucemia mediada por MLL a partir de productos naturales contra la menina. El modelo de proteína tridimensional (3D) se derivó de la Base de Datos de Proteínas (ID de Proteína: 4GQ4), y EasyModeller 4.0 e I-TASSER se utilizaron para corregir los residuos faltantes durante la reconstrucción. De los diez modelos de proteínas generados (cinco de EasyModeller e I-TASSER cada uno), se seleccionó un modelo. El modelo seleccionado demostró la calidad más razonable y tenía el 75.5% de los residuos en las regiones más favorecidas, el 18.3% de los residuos en regiones adicionalmente permitidas, el 3.3% de los residuos en regiones generosamente permitidas y el 2.9% de los residuos en regiones no permitidas. Una biblioteca de ligandos que contiene 25,131 ligandos de una base de datos china fue virtualmente cribada utilizando AutoDock Vina, además de tres inhibidores conocidos de menina. Los 10 compuestos principales, incluidos ZINC000103526876, ZINC000095913861, ZINC000095912705, ZINC000085530497, ZINC000095912718, ZINC000070451048, ZINC000085530488, ZINC000095912706, ZINC000103580868 y ZINC000103584057, tuvieron energías de unión de -11.0, -10.7, -10.6, -10.2, -10.2, -9.9, -9.9, -9.9, -9.9 y -9.9 kcal/mol, respectivamente. Para confirmar la estabilidad de los complejos menina-ligando y los mecanismos de unión, se realizaron simulaciones de dinámica molecular, incluidos cálculos de área de superficie de Poisson-Boltzmann de mecánica molecular (MM/PBSA). Los residuos de aminoácidos que se encontraron potencialmente cruciales en la unión del ligando incluyeron Phe243, Met283, Cys246, Tyr281, Ala247, Ser160, Asn287, Asp185, Ser183, Tyr328, Asn249, His186, Leu182, Ile248 y Pro250. Se demostró que MI-2-2 y PubChem CIDs 71777742 y 36294 poseen propiedades anti-menina; por lo tanto, esto justifica la necesidad de determinar experimentalmente la actividad de los compuestos identificados. Los compuestos identificados aquí se encontraron tener buenos perfiles farmacológicos y una toxicidad negligible. Además, se predijo que estos compuestos son agentes antileucémicos, antineoplásicos, quimiopreventivos y apoptóticos. Los 10 compuestos naturales pueden ser explorados como posibles agentes novedosos para el tratamiento efectivo de la leucemia mediada por MLL.