Este estudio se llevó a cabo para evaluar la expresión de Fas (CD95) y muerte celular programada-1 (PD-1) en células T circulantes en la obesidad utilizando un modelo de ratón de obesidad inducida por dieta. Además, nuestro objetivo fue determinar si existen asociaciones entre trastornos metabólicos y la expresión de marcadores regulatorios de células T. Un total de 12 ratones machos C57BL/6 fueron aleatorizados en un grupo de dieta alta en grasas (HFD) o un grupo de dieta baja en grasas (LFD) durante 8 semanas (n = 6/grupo). Se monitorearon los cambios en el peso corporal semanalmente. Los perfiles lipídico, glucémico y hematológico, así como la expresión de Fas y PD1 en el inmunofenotipo de células T, se midieron después de 8 semanas de alimentación. El grupo alimentado con HFD tuvo un mayor porcentaje de aumento de peso (29.17%) en comparación con el grupo alimentado con LFD (21.74%) después del período de 8 semanas. Además, el grupo HFD presentó un aumento en la glucosa en ayunas y en la excursión de glucosa tras un período postprandial de 2 horas. Los niveles de colesterol total estaban elevados en el grupo HFD en comparación con el grupo LFD (p < 0.05). Notablemente, el recuento absoluto de glóbulos blancos (p = 0.0096), el recuento de neutrófilos (p = 0.0022), linfocitos (p = 0.0155) y el recuento de monocitos (p = 0.0015) estaban elevados en el grupo HFD en comparación con el grupo alimentado con LFD. Sin embargo, las plaquetas (p = 0.0680), el recuento de glóbulos rojos (p = 0.3575) y sus índices (p > 0.05) fueron comparables entre los dos grupos. Curiosamente, la alimentación con HFD se asoció con una mayor expresión de Fas en células T (p < 0.0001), que se correlacionó positivamente con los pesos corporales (r = 0.93, p = 0.0333). No se encontraron asociaciones entre la expresión de Fas y la dislipidemia o los niveles de glucosa en sangre en ayunas (p > 0.05). El análisis de regresión multivariada mostró que la asociación entre los niveles de Fas en células T y los pesos corporales (coeficiente: -1.00, valor p: 19.27, p = 0.0330) fue independiente de la glucosa en sangre en ayunas, el colesterol total y el recuento de linfocitos. Por último, la expresión de PD-1 en células T fue comparable entre los dos grupos de dieta (p = 0.1822). En resumen, la activación inmune, la dislipidemia y el mal control de la glucosa en las primeras etapas de la obesidad pueden impulsar la patogénesis de los trastornos metabólicos de células T. Es importante destacar que la disfunción de células T en la obesidad está parcialmente mediada por una regulación al alza de Fas que es independiente de la dislipidemia y la hiperglucemia.