Las enfermedades uterinas posparto, como la metritis y la endometritis, afectan el rendimiento reproductivo y causan pérdidas económicas sustanciales en las vacas lecheras en todo el mundo. La etiología multifactorial, que involucra infecciones polimicrobianas y respuestas inmunitarias complejas del huésped, plantea desafíos diagnósticos y terapéuticos. Los tratamientos tradicionales dependen de antibióticos, como las cefalosporinas, como el ceftiofur y la cefapirina, con eficacia de amplio espectro. Sin embargo, la resistencia antimicrobiana emergente, la formación de biopelículas por patógenos y los factores de virulencia bacteriana han reducido la efectividad de las terapias convencionales. Los avances en biología de sistemas, particularmente en proteómica, metabolómica y perfilado de microARN (miARN), han proporcionado conocimientos sin precedentes sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la fisiopatología de las enfermedades uterinas. Los análisis proteómicos revelan cambios dinámicos en proteínas inflamatorias y vías inmunitarias, mientras que la metabolómica destaca cambios en el metabolismo energético y las interacciones entre bacterias y el huésped. Además, los miARN desempeñan roles críticos en la regulación génica post-transcripcional que afectan la modulación inmunitaria, la inflamación y la reparación de tejidos, así como en la modulación de la función de los neutrófilos y la señalización inflamatoria. La inflamación uterina no solo interrumpe la homeostasis del tejido local, sino que también compromete el desarrollo temprano del embrión al alterar la receptividad endometrial, el entorno de citoquinas y la calidad del ovocito. La integración de enfoques multi-ómicos, combinada con diagnósticos mejorados y terapias adyuvantes, incluyendo la suplementación de micronutrientes y moduladores inmunitarios, ofrece vías prometedoras para mejorar la gestión de enfermedades y la fertilidad en los rebaños lecheros. Esta revisión sintetiza el conocimiento actual sobre proteómica, metabolómica y miARN en enfermedades uterinas posparto y destaca las direcciones futuras para la investigación y aplicaciones clínicas.