Los pacientes con cirrosis están en riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC) y, según las pautas actuales, deben someterse a vigilancia mediante ultrasonido cada seis meses. Debido a las limitaciones conocidas de las estrategias de vigilancia basadas en ultrasonografía, el uso de biomarcadores tumorales, aunque debatido, es una práctica común en muchos centros. El objetivo del estudio fue identificar el mejor valor de corte para uno de estos biomarcadores, la proteína inducida por la ausencia de vitamina K, o antagonista-II (PIVKA-II). Inscribimos retrospectivamente a 1187 pacientes con cirrosis hepática: 205 con diagnóstico de CHC (edad media 67 años, 81.0% hombres) y 982 sin tumor (edad media 64 años, 56.2% hombres). Durante un seguimiento medio de 34.6 (11.4-43.7) meses, 118 de 982 (12.0%) pacientes desarrollaron CHC. El PIVKA-II sérico se evaluó mediante un inmunoensayo quimioluminiscente en la plataforma Lumipulse G600 II (Fujirebio, Tokio, Japón). En la cohorte general (n = 1187), el PIVKA-II mostró un área bajo la curva (AUC) de 0.802 para la detección de CHC. El mejor valor de corte que maximizó la sensibilidad fue 50 mAU/mL (sensibilidad = 80%, especificidad = 64%). En los 982 pacientes sin CHC al inicio, PIVKA-II > 50 mAU/mL se asoció con un mayor riesgo de desarrollo de CHC durante el seguimiento (HR = 1.74, IC 95% 1.21-2.51; p = 0.003). En conclusión, la evaluación del PIVKA-II sérico mostró un buen rendimiento para la detección de CHC; un valor de corte > 50 mAU/mL podría ser adecuado para la vigilancia de pacientes que están en riesgo de desarrollar CHC.