(1) Antecedentes: Los desarrollos en fuentes de neutrones basadas en aceleradores llevaron a la terapia de captura de neutrones de boro (BNCT) a la siguiente fase, donde se debían estudiar nuevos parámetros de radiación de neutrones para el tratamiento de cánceres, incluidos los tumores cerebrales. Nuestro objetivo fue mejorar aún más la eficacia de la BNCT basada en aceleradores optimizando el control de dosimetría, los parámetros del haz y las combinaciones de administración de boro-fenilalanina (BPA) y borocaptato de sodio (BSH) en ratones inmunodeficientes portadores de xenoinjertos U87MG con dos ubicaciones tumorales diferentes. (2) Métodos: El estudio incluyó dos conjuntos de experimentos. En el Experimento #1, se utilizó solo BPA y irradiación simple o doble en dosis más altas, mientras que en el Experimento #2 se analizaron combinaciones de BPA y BSH y la irradiación simple o doble con ajuste de dosis. Se utilizaron ratones sin tratamiento o irradiación después de la inyección de BPA o BPA+BSH como controles. (3) Resultados: El ajuste de los parámetros de irradiación y la combinación de BPA y BSH llevaron a índices de inhibición del crecimiento tumoral del 80-83%, relaciones de irradiación:BNCT de 1:2 y aumentos en la expectativa de vida de los animales de 9 a 107 días. (4) Conclusiones: Los ajustes en el control de dosimetría, el cálculo de las dosis de irradiación y el uso combinado de dos compuestos de boro permitieron la optimización de la BNCT que será útil en el desarrollo de protocolos de ensayos clínicos para la BNCT basada en aceleradores.