La amenaza global sin precedentes para la salud de SARS-CoV-2 ha despertado un interés continuo en descubrir nuevos agentes anti-COVID-19. Con este fin, presentamos aquí un protocolo basado en computadora para identificar compuestos potenciales que apunten a la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp). A partir de nuestro estudio previo en el que, utilizando una campaña de cribado virtual, identificamos un alcaloide fumiquinazolinona quinadolina B (Q3), un metabolito antiviral fúngico con una actividad significativa contra la RdRp de SARS-CoV-2, aplicamos metodologías combinatorias in silico para generar y cribar una biblioteca de candidatos anti-SARS-CoV-2 con una fuerte afinidad in silico por RdRp. Para este estudio, la farmacóforo de quinadolina fue sometido a iteración estructural, obteniendo una biblioteca enfocada en Q3 de más de 900,000 estructuras únicas. Esta biblioteca química fue explorada para identificar unión de RdRp con mayor afinidad con respecto al compuesto inicial Q3. Acoplando este enfoque con la evaluación del perfil fisicoquímico, encontramos 26 compuestos con afinidades significativas para el sitio de unión de RdRp. Además, los compuestos mejor clasificados fueron sometidos a dinámica molecular para evaluar la estabilidad de los sistemas durante un tiempo seleccionado, y para investigar profundamente el modo de unión de los derivados más prometedores. Entre las estructuras generadas, cinco compuestos, obtenidos mediante la inserción de andamios similares a nucleótidos (, , y ), un grupo heterocíclico tiazolil benzamida (compuesto ), y un residuo de péptido (compuesto ), exhibieron una mayor afinidad de unión para la RdRp de SARS-CoV-2, mereciendo una mayor investigación como posibles agentes antivirales. Es notable que el procedimiento in silico presentado proporciona un procedimiento computacional útil para la optimización de hits a líderes, con implicaciones en el descubrimiento de fármacos anti-SARS-CoV-2 y en general en el proceso de optimización de fármacos.