Informamos anteriormente que el raloxifeno, un modulador del receptor de estrógeno, también es un ligando para el receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR). El raloxifeno induce apoptosis en células cancerosas humanas negativas para el receptor de estrógeno a través del AhR. Realizamos estudios de estructura-actividad con siete análogos de raloxifeno para comprender mejor los requisitos estructurales del raloxifeno para la inducción de la actividad transcripcional mediada por AhR y la apoptosis. Identificamos Y134 como un análogo de raloxifeno que activa la actividad transcripcional mediada por AhR e induce apoptosis en células de cáncer de mama triple negativo humano MDA-MB-231. La supresión de la expresión de AhR redujo drásticamente la apoptosis inducida por Y134, lo que indica la necesidad de AhR para la apoptosis inducida por Y134. Y134 también indujo apoptosis en células de hepatoma sin afectar la regulación del ciclo celular. Las pruebas de toxicidad en embriones de pez cebra revelaron que Y134 tiene un perfil de seguridad significativamente mejor que el raloxifeno. Nuestros estudios también identificaron un análogo de raloxifeno que actúa como un antagonista parcial del AhR y es capaz de inhibir la actividad transcripcional inducida por agonistas de AhR. Concluimos que Y134 es un prometedor análogo de raloxifeno para una mayor optimización como agente anticancerígeno dirigido al AhR.