La enfermedad de necrosis hepatopáncreas (HPND) del cangrejo de río chino Eriocheir sinensis causa enormes pérdidas económicas en China. Sin embargo, los factores patógenos y la patogénesis siguen siendo motivo de controversia. Para buscar patógenos potenciales, se investigó la flora hepatopáncreatica de cangrejos enfermos con síntomas leves, cangrejos enfermos con síntomas severos y cangrejos sin síntomas visibles utilizando secuenciación de metatranscriptómica. La prevalencia de Absidia glauca y Candidatus Synechococcus spongiarum disminuyó, mientras que la prevalencia de Spiroplasma eriocheiris aumentó en la flora hepatopáncreatica de cangrejos con HPND. Se encontraron secuencias homólogas de 34 especies virales y 4 especies de microsporidios en el hepatopáncreas del cangrejo sin diferencias significativas entre cangrejos con y sin HPND. Además, los DEGs en la flora hepatopáncreatica entre cangrejos con síntomas severos y sin síntomas visibles se enriquecieron en el ribosoma, el metabolismo del retinol, el metabolismo de xenobióticos por citocromo P450, el metabolismo de fármacos-citocromo P450, la biosíntesis de ácidos grasos insaturados y otras degradaciones de glicanos. Además, la abundancia relativa de funciones de los DEDs en la flora hepatopáncreatica cambió con el proceso de patogénesis. Estos resultados sugieren que el desequilibrio de la flora hepatopáncreatica estaba asociado con el HPND en cangrejos. Los DEGs identificados podrían estar involucrados en el mecanismo patológico del HPND; no obstante, el HPND no ocurrió debido a la infección por virus o microsporidios.