Los antipalúdicos que atacan el sitio de oxidación de ubiquinol (Q) del complejo bc, como la atovaquona, se han vuelto menos efectivos debido a la rápida aparición de resistencia vinculada a mutaciones puntuales en el sitio Q. Hallazgos recientes mostraron que una serie de 2-aril quinolonas median inhibiciones de este complejo al unirse al sitio de reducción de ubiquinona (Qi), lo que ofrece una ventaja potencial para eludir la resistencia a los fármacos. Dado que es esencial entender cómo los compuestos líderes de 2-aril quinolona se unen dentro del sitio Qi, aquí describimos la co-cristalización y la elucidación de la estructura del complejo de citocromo bovino con tres subtipos diferentes de antipalúdicos 4(1H)-quinolona, incluyendo dos derivados de 2-aril quinolona y un análogo de 3-aril quinolona para comparación. Actualmente, no hay información estructural disponible para el citocromo. Nuestros estudios cristalográficos han permitido la comparación de un modelo de acoplamiento por homología in-silico con el equivalente mamífero, lo que permite examinar cómo se compara la unión para los análogos de 2- versus 3-aril. Basado en la cristalografía y el modelado computacional, se han mapeado diferencias clave en los sitios humanos y Q que proporcionan nuevas perspectivas que pueden ser explotadas para el desarrollo de antipalúdicos de próxima generación con mayor actividad inhibitoria selectiva contra el parásito y propiedades antipalúdicas mejoradas.