La depleción de noradrenalina (NA) ocurre en la enfermedad de Alzheimer (EA); sin embargo, su relación con la expresión patológica de Tau y la proteína de unión al ADN de respuesta transactiva 43 (TDP-43), dos características principales de la EA, sigue siendo elusiva. Aquí, se inyectaron dosis crecientes de un inmunotoxina noradrenérgica selectiva en ratas en desarrollo para generar un modelo de pérdida leve o severa de NA. Aproximadamente 12 semanas después de la lesión, se detectaron déficits de memoria de trabajo dependientes de la dosis en estos animales, asociados con un aumento marcado en los niveles corticales e hipocampales de TDP-43 fosforilado en Ser 409/410 y Tau fosforilado en Thr 217. Notablemente, los niveles totales de ambas proteínas se vieron en gran medida no afectados, lo que sugiere una relación directa entre la depleción de NA neocortical/hipocampal y la fosforilación de las proteínas patológicas Tau y TDP-43. Dado que el pTD43 está presente en el 23% de los casos de EA y se ha detectado pTau Thr217 en pacientes con deterioro cognitivo leve que eventualmente desarrollarían EA, la mejora de la función noradrenérgica en la EA podría representar un enfoque terapéutico viable con potencial modificador de la enfermedad.