La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una pandemia global que afecta al 25% de la población mundial y es una grave preocupación de salud y económica en todo el mundo. La EHGNA es principalmente el resultado de hábitos dietéticos poco saludables combinados con un estilo de vida sedentario, aunque se han documentado algunas contribuciones genéticas a la EHGNA. La EHGNA se caracteriza por la acumulación excesiva de triglicéridos (TGs) en los hepatocitos y abarca un espectro de anormalidades hepáticas crónicas, que van desde la esteatosis simple (EHG) hasta la esteatohepatitis (EHGNA), fibrosis hepática significativa, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Aunque los mecanismos moleculares que causan la progresión de la esteatosis a un daño hepático severo no se comprenden completamente, la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica es una fuerte evidencia de que la disfunción mitocondrial juega un papel significativo en el desarrollo y la progresión de la EHGNA. Las mitocondrias son orgánulos altamente dinámicos que sufren adaptaciones funcionales y estructurales para satisfacer los requerimientos metabólicos de la célula. Alteraciones en la disponibilidad de nutrientes o en las necesidades energéticas celulares pueden modificar la formación de mitocondrias a través de la biogénesis o los procesos opuestos de fisión y fusión y fragmentación. En la EHG, la esteatosis simple puede verse como una respuesta adaptativa para almacenar ácidos grasos libres lipotóxicos (AGL) como TGs inertes debido a una perturbación crónica en el metabolismo lipídico y agresiones lipotóxicas. Sin embargo, cuando los mecanismos adaptativos de los hepatocitos hepáticos están sobrecargados, ocurre la lipotoxicidad, contribuyendo a la formación de especies reactivas de oxígeno (ERO), disfunción mitocondrial y estrés del retículo endoplásmico (RE). La oxidación de ácidos grasos mitocondriales deteriorada, la reducción de la calidad mitocondrial y la disfunción mitocondrial están asociadas con una disminución en los niveles de energía y un equilibrio redox alterado, afectando negativamente la tolerancia de los hepatocitos mitocondriales hacia impactos dañinos. Sin embargo, la secuencia de eventos subyacentes al fallo mitocondrial desde la esteatosis hasta el hepatocarcinoma aún no se ha aclarado completamente. Esta revisión proporciona una visión general de nuestra comprensión de la adaptación mitocondrial en las etapas iniciales de la EHGNA y destaca cómo la disfunción y heterogeneidad mitocondrial hepática contribuyen a la progresión de la fisiopatología de la enfermedad, desde la esteatosis hasta el carcinoma hepatocelular. Mejorar nuestra comprensión de diferentes aspectos de la fisiología mitocondrial de los hepatocitos en el contexto del desarrollo y progresión de la enfermedad es crucial para mejorar el diagnóstico, manejo y terapia de la EHGNA/EHG.