Los signos y síntomas que involucran múltiples sistemas orgánicos y que persisten durante semanas, meses o años después de la infección inicial por SARS-CoV-2 (también conocido como PASC o COVID prolongado) son complicaciones comunes en individuos con COVID-19. Recientemente informamos sobre cambios fisiopatológicos en varios órganos después de la infección aguda de ratones con el virus de la hepatitis murina-1 (MHV-1, un coronavirus) (7 días) y después de una infección post-aguda a largo plazo (12 meses). Uno de los órganos severamente afectados en este modelo animal es el riñón, que se correlaciona bien con estudios humanos que muestran daño renal después de la infección por SARS-CoV-2. Nuestra observación patológica a largo plazo post-infección en los riñones incluye el desarrollo de edema e inflamación del parénquima renal, necrosis tubular aguda severa e infiltración de macrófagos y linfocitos, además de cambios observados tanto en la infección aguda como en la post-infección a largo plazo, que incluyen cambios degenerativos en las células epiteliales tubulares, congestión de los vasos peritubulares, necrosis tubular proximal y distal, hemorragia en el tejido intersticial y vacuolización de los túbulos renales. Estos hallazgos sugieren fuertemente el posible desarrollo de fibrosis renal, en particular en el post-infección a largo plazo. En consecuencia, investigamos si el sistema de señalización que se sabe que inicia los cambios mencionados anteriormente en los riñones en otras condiciones también se activa en la infección post-MHV-1 a largo plazo. Encontramos niveles aumentados de ARNm de TGF-beta1, FGF23, NGAL, IL-18, HIF1-alfa, TLR2, YKL-40 y B2M en la infección post-MHV-1 a largo plazo, pero no de EGFR, TNFR1, BCL3 y WFDC2. Sin embargo, solo la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) aumentó en la infección aguda (7 días). Los estudios de inmunoblot mostraron una elevación en los niveles de proteína de HIF1-alfa, TLR-2 y EGFR en la infección post-MHV-1 a largo plazo, mientras que los niveles de proteína de KIM-1 y MMP-7 aumentan en la infección aguda. El tratamiento con un péptido sintético, SPIKENET (SPK), que inhibe la unión de la proteína espiga, redujo el ARNm de NGAL en la infección aguda y disminuyó los niveles de proteína de TGF-beta1, ARNm de BCL3, EGFR, HIF1-alfa y TLR-2 en la infección post-MHV-1 a largo plazo. Estos hallazgos sugieren que los eventos fibróticos pueden iniciarse temprano en la infección por SARS-CoV-2, lo que lleva a una fibrosis renal pronunciada en el COVID prolongado. Dirigir terapéuticamente estos factores puede prevenir complicaciones renales asociadas con la COVID aguda o prolongada.