Actualmente, se ha declarado una pandemia mundial en respuesta a la propagación de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), una infección viral fatal y de rápida propagación causada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2). La baja disponibilidad de vacunas y opciones de tratamiento eficientes ha resultado en una alta tasa de mortalidad, llevando a la economía mundial a la ruina. Por lo tanto, las investigaciones mecanicistas de fármacos capaces de contrarrestar esta enfermedad están en alta demanda. La principal proteasa (M) expresada por SARS-CoV-2 ha sido objeto de atención para el desarrollo de posibles candidatos a fármacos debido al papel crucial que desempeña M en la replicación y transcripción viral. Generamos una biblioteca fitoquímica que contiene 1672 fitoquímicos derivados de 56 plantas, que se ha informado que tienen actividad antiviral, antibacteriana y antifúngica. Se utilizó un programa de acoplamiento molecular para seleccionar los tres compuestos candidatos principales: epicatequina-3-O-galato, psi-taraxasterol y galato de catequina, que tenían afinidades de unión respectivas de -8.4, -8.5 y -8.8 kcal/mol. Se encontraron varios sitios activos en la proteína objetivo, incluidos Cys145, His41, Met49, Glu66 y Met165, que interactuaron con los tres compuestos candidatos principales. El perfil de simulación múltiple, la desviación cuadrática media, la fluctuación cuadrática media, el radio de giro y los valores del área de superficie accesible al disolvente respaldaron la naturaleza inflexible de los complejos proteína-compuesto acoplados. Se evaluaron los perfiles de toxicidad y carcinogenicidad, que mostraron que la epicatequina-3-O-galato, el psi-taraxasterol y el galato de catequina tenían propiedades farmacológicas favorables sin efectos adversos. Estos hallazgos sugieren que estos compuestos podrían desarrollarse como parte de un camino efectivo para el desarrollo de fármacos para tratar COVID-19.