Numerosos estudios han descubierto que el estrés crónico induce trastornos metabólicos al afectar el metabolismo del hierro y el zinc, pero la relación entre el estrés crónico y el metabolismo del cobre sigue siendo poco clara. Aquí, exploramos la influencia de la exposición crónica a la corticosterona (CORT) en el metabolismo del cobre y su mecanismo regulador en ratones. Los ratones fueron tratados con 100 g/mL de CORT en agua potable durante un ensayo de 4 semanas. Encontramos que el tratamiento con CORT resultó en una disminución significativa en el nivel de cobre plasmático, la actividad de ceruloplasmina plasmática, la actividad de Cu/Zn-SOD en plasma y hígado, el contenido de cobre hepático y el contenido de metalotioneína en el hígado de los ratones. El tratamiento con CORT llevó a la reducción en la expresión duodenal del transportador de cobre 1 (CTR1), el citocromo b duodenal (DCYTB) y la ATPasa que transporta cobre alfa (ATP7A) a nivel de ARNm y proteína en los ratones. El tratamiento con CORT activó el receptor nuclear de glucocorticoides (GR) y reguló a la baja la expresión de CRT1 en células Caco-2, mientras que estos fenotipos fueron reversibles por un antagonista de GR, RU486. El análisis de inmunoprecipitación de cromatina reveló que GR se unió al promotor en células Caco-2. Ensayos de transfección transitoria en células Caco-2 demostraron que el promotor era sensible al receptor de glucocorticoides activado por CORT, mientras que la mutación/eliminación del elemento del receptor de glucocorticoides (GRE) afectó notablemente la activación del promotor. Además, la regulación a la baja de la actividad del promotor inducida por CORT se atenuó notablemente en células Caco-2 cuando se añadió RU486. Estos hallazgos presentan un nuevo objetivo molecular para CORT que regula a la baja la expresión intestinal de CTR1 a través de la transrepresión mediada por GR en ratones.