Una estrategia de control independiente del modelo llamada control de retroalimentación diferencial de alto orden (HODFC) se aplica a un vehículo aéreo no tripulado de cuadricóptero (QUAV) basado en un sistema de posicionamiento óptico interior semi-autopiloto. La forma del sistema afín del modelo de cuadricóptero se proporciona para facilitar el diseño del HODFC. Se introduce un diferenciador de alto orden de quinto orden (HOD) para estimar con alta precisión las derivadas de la entrada de referencia y los estados del sistema QUAV. Una señal de filtrado de la salida de control se incorpora en la ley de control para superar la parte desconocida del modelo del sistema en el esquema de HODFC. Se demuestra la estabilidad tanto del HODFC como del HOD. Se proporcionan parámetros físicos y sencillos para que el esquema de HODFC para el QUAV sea fácil de operar. Se realizan experimentos de seguimiento de trayectoria en tiempo real con trayectorias de referencia variables y perturbaciones para ilustrar el rendimiento superior del HODFC frente al método proporcional-integral-derivativo (PID), en términos de la media del error absoluto, la integral del error absoluto y la integral del error absoluto ponderado por el tiempo. Los resultados también demuestran que el HODFC tiene superioridad en el seguimiento de trayectorias estáticas y dinámicas, especialmente cuando el sistema está perturbado.