El estrés del retículo endoplásmico (ER) es un estado en el que las proteínas mal plegadas o desplegadas se acumulan en el lumen del ER como resultado de algunos factores exógenos o endógenos. Juega un papel crucial en la patogénesis de las malignidades, afectando la supervivencia celular, la proliferación y la metástasis en el cáncer. Los genes de estrés del ER podrían proporcionar nuevas ideas para posibles objetivos terapéuticos en el cáncer. En nuestro estudio, nuestro objetivo fue construir un modelo de genes relacionados con el estrés del ER (ERGs) para el carcinoma hepatocelular (HCC). Los ERGs con expresión diferencial y supervivencia significativa fueron seleccionados para construir un modelo pronóstico. La efectividad del modelo fue validada con éxito por conjuntos de datos externos. Los grupos de alto y bajo riesgo fueron clasificados en base a las puntuaciones de riesgo. El análisis funcional mostró que los grupos de riesgo estaban involucrados en la respuesta de proteínas desplegadas, reparación de ADN y otras vías diferenciales. En comparación con los pacientes de bajo riesgo, el pronóstico para los pacientes de HCC en el grupo de alto riesgo podría empeorar debido a interrupciones en estas vías. Importante, consideramos la drugeabilidad genómica y pronosticamos medicamentos. Sorafenib indujo la autofagia en las células de HCC a través de un mecanismo de estrés del ER. Sorafenib fue más sensible para los pacientes de alto riesgo. En resumen, nuestro modelo predijo el pronóstico del HCC y proporcionó nuevas estrategias de tratamiento para el estudio de otros cánceres.