Las mitocondrias cumplen un propósito final que busca equilibrar la vida y la muerte de las células, un papel que se extiende más allá de los tejidos y sistemas de órganos para impactar no solo la fisiología normal, sino también la patogénesis de diversas enfermedades. Se teoriza que se originaron de antiguas proto-bacterias, las mitocondrias comparten similitudes con las células bacterianas, incluyendo su propio ADN circular, estructuras de doble membrana y dinámicas de fisión. No es sorprendente, entonces, que las mitocondrias interactúen con una vía inmune que tiene como objetivo a las bacterias, conocida como sistema de complemento. El sistema de complemento es un brazo antiguo y sofisticado de la respuesta inmune que sirve como la primera línea de defensa del cuerpo contra invasores microbianos. Funciona a través de una cascada compleja de activaciones de proteínas, identificando y neutralizando rápidamente patógenos, e incluso ayudando en la eliminación de células dañadas y complejos inmunes. Este sistema dinámico, que entrelaza la inmunidad innata y adaptativa, guarda secretos para entender numerosas enfermedades. En esta revisión, exploramos la interacción bidireccional entre la disfunción mitocondrial y el sistema de complemento a través de la liberación de patrones moleculares asociados con el daño mitocondrial. Además, exploramos varias enfermedades relacionadas con las mitocondrias y el complemento y el potencial para nuevas estrategias terapéuticas.