El glioblastoma (GBM) representa el tumor cerebral primario más común en la población adulta. Las opciones terapéuticas actuales siguen siendo limitadas por la alta tasa de recurrencias y los ejes de señalización que promueven la agresividad del GBM. La contribución de las uniones gap (GJs) al crecimiento y progresión del tumor ha sido probada por evidencia experimental. Concomitantemente, el microambiente tumoral ha recibido un interés creciente como un proceso crítico en la disfunción y escape homeostático, encontrando un vínculo estrecho entre los mecanismos moleculares involucrados en la comunicación intercelular basada en la conexina 43 (CX43) y la tumorogénesis. Además, la evidencia ha sugerido un papel crucial de la vía de señalización sonic hedgehog (SHH) en la proliferación del GBM, el destino celular y la diferenciación. En este estudio, utilizamos dos líneas celulares humanas de GBM, modulando la señalización de SHH y la comunicación intercelular basada en CX43 en modelos in vitro utilizando ensayos de proliferación y migración. Nuestra evidencia sugiere que la modulación del efector de SHH smoothened (SMO), mediante el uso de un agonista conocido (es decir, purmorfamina) y un antagonista conocido (es decir, ciclopamina), afecta los niveles de expresión de CX43 y, por lo tanto, las funciones relacionadas. Además, la activación de SMO también aumentó la proliferación y migración celular. Es importante destacar que la inhibición de los canales de CX43 pudo prevenir los efectos inducidos por SMO. La interacción entre la vía SHH y CX43 actúa induciendo un programa tumorigénico y apoyando la migración celular, representando probablemente objetivos farmacológicos para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para el GBM.