La pandemia de COVID-19 ha llevado a la comunidad científica a desarrollar nuevas armas contra la proteína de pico del SARS-CoV-2. El estudio de sus mutaciones es importante para entender cómo interactúa con los receptores humanos y cómo prevenir una futura pandemia. En este estudio, se analizaron cuatro mutaciones de la variante Omega, junto con las de las variantes SARS-CoV-1 y MERS, en complejo con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Se llevaron a cabo estudios in silico para demostrar que estas mutaciones afectan la interacción con los compuestos en investigación. Los ligandos estudiados son compuestos heterocíclicos considerados previamente como posibles inhibidores. Nuestros resultados muestran que estos compuestos interactúan bien con la proteína de pico y proporcionan información sobre cómo las mutaciones, especialmente en la región RBD, pueden llevar a perturbaciones en las interacciones ligando-proteína.