La lesión de la médula espinal (LME) es una condición neurológica grave que causa una discapacidad severa. Uno de los enfoques para superar las complicaciones de la LME es la terapia con vesículas extracelulares (VE) derivadas de células madre. En esta investigación, realizamos una evaluación comparativa de la eficacia de la regeneración post-traumática de la médula espinal en ratas utilizando diferentes métodos de trasplante de VE derivadas de células madre mesenquimatosas (local vs. sistémico), seguido de la evaluación de su dosis terapéutica mínima. Los resultados sugirieron que la terapia con VE-CM podría mejorar la actividad locomotora durante más de 60 días después de la LME, mostrando un efecto dependiente de la dosis en la recuperación de las vías motoras de la médula espinal. También establecimos la posibilidad de mantener una población de oligodendrocitos maduros mediante VE-CM. Se observó que en el área de la lesión de la médula espinal, el trasplante intravenoso de VE-CM mostró efectos terapéuticos más pronunciados en comparación con el tratamiento de VE-CM encapsuladas en matriz de fibrina.