La contribución relativa de las vesículas extracelulares pequeñas (sEVs) y grandes (lEVs) al potencial procoagulante total del plasma aún no está bien definida. Así, comparamos las sEVs y lEVs totales y de TF aisladas de sujetos sanos y pacientes con COVID-19 durante la fase aguda de la infección y después de la remisión de los síntomas en términos de (1) enumeración de vesículas utilizando un ensayo de seguimiento de nanopartículas, citometría de flujo de imagen y localización de inmunofluorescencia de TF en un análisis de vesícula única utilizando microarrays; (2) origen celular; y (3) capacidad de generación de Xa dependiente de TF, así como evaluando la contribución del inhibidor de TF, TFPI. En sujetos sanos, la concentración plasmática de sEVs CD9/CD63/CD81 fue 30 veces mayor que la de lEVs de calceína, y ambas fueron liberadas principalmente por plaquetas. En comparación con lEVs, los niveles de sEVs de TF fueron 2 veces más altos. La capacidad de generación de Xa dependiente de TF de lEVs fue tres veces mayor que la de sEVs, siendo esta última obstaculizada por TFPI. En comparación con los sujetos sanos, las cantidades de sEVs y lEVs totales y de TF fueron significativamente mayores en pacientes con COVID-19 agudo, lo que volvió a los valores fisiológicos en el seguimiento a los 6 meses. Curiosamente, la generación de FXa de lEVs solo aumentó significativamente durante la infección aguda, siendo la de sEV similar a la de los sujetos sanos. Así, tanto en sujetos sanos como en pacientes con COVID-19, el potencial procoagulante dependiente de TF es sostenido principalmente por vesículas grandes.