La sandía es una fruta importante que se distribuye ampliamente en todo el mundo. En particular, la producción y el consumo de sandía en China ocupan el primer lugar en el mundo. La producción de sandía se ve severamente afectada por una variedad de estrés biótico y abiótico durante el cultivo, y la poliploidización puede promover la resistencia al estrés y el rendimiento. Sin embargo, las características morfológicas y fisiológicas de la sandía tetraploide y los mecanismos moleculares subyacentes aún se comprenden poco. En este estudio, revelamos que las hojas, frutas y semillas de sandía tetraploide eran significativamente más grandes que las del genotipo diploide. Algunas características fisiológicas, incluida la tasa fotosintética (Pn) y la conductancia estomática (Gs), eran mayores, mientras que la concentración de CO intercelular (Ci) y la tasa de transpiración (Tr) eran menores en la sandía tetraploide que en la diploide. Se realizó electroforesis en gel bidimensional combinada con espectrometría de masas en tándem (MALDI-TOF/TOF) para comparar los cambios proteómicos entre la sandía tetraploide y diploide. Se identificaron un total de 21 proteínas diferencialmente expresadas; excluyendo las proteínas idénticas, quedaron 8 proteínas. Entre ellas, cuatro proteínas se sobreexpresaron y cuatro se subexpresaron en los genotipos tetraploides versus diploides. Los resultados de qRT-PCR mostraron inconsistencias en la expresión génica y la acumulación de proteínas, lo que indica una baja correlación entre la expresión génica y la abundancia de proteínas. En general, este estudio amplía nuestra comprensión de los rasgos y mecanismos moleculares de la sandía tetraploide y proporciona una base teórica para la cría de sandía poliploide.