La sensibilidad conformacional de las proteínas intrínsecamente desordenadas a los cambios en el pH debido a su alto grado de residuos cargados ha sido reconocida durante más de una década. Sin embargo, el papel de los residuos no ionizables en esta sensibilidad al pH sigue siendo poco comprendido. Nuestro laboratorio ha estado investigando la sensibilidad al pH de los motivos de poli-E de la región PEVK de la proteína muscular titina, que proporciona un sistema modelo ideal para explorar esta cuestión. Utilizando una serie de péptidos de 15 aminoácidos derivados de una de las secuencias de motivos de poli-E, hemos investigado el papel de la química de las cadenas laterales en la flexibilidad conformacional de esta región. Nuestros resultados demuestran que las cadenas laterales aromáticas y el contenido de prolina son las dos variables que más influyen en la sensibilidad al pH. La introducción de cadenas laterales aromáticas resultó en una estructura más colapsada, incluso a pH 7, mientras que la eliminación de prolinas resultó en un mayor grado de sensibilidad al pH. Estos resultados destacan la importancia de considerar el impacto de los residuos no ionizables en la función de las IDP, especialmente al considerar el impacto del pH en la flexibilidad conformacional.