Existe un sistema de transporte facilitador en la barrera hematoencefálica (BHE) que se ha asumido tácitamente como un camino para la entrada de glutamato al cerebro. Sin embargo, el glutamato es un aminoácido no esencial cuyo contenido en el cerebro es mucho mayor que en el plasma, y estudios in vivo muestran que el glutamato no entra en el cerebro en cantidades apreciables, excepto en aquellas pequeñas regiones con capilares fenestrados (órganos circunventriculares). La situación se volvió comprensible cuando se aislaron y estudiaron por separado las membranas luminales (facing blood) y abluminales (facing brain). El transporte facilitador de glutamato y glutamina existe solo en las membranas luminales, mientras que los sistemas de transporte dependientes de Na para glutamato, glutamina y algunos otros aminoácidos están presentes solo en la membrana abluminal. Los cotransportadores dependientes de Na de la membrana abluminal están en posición de transportar activamente aminoácidos desde el líquido extracelular (LEC) hacia las células endoteliales de la BHE. Estos poderosos transportadores secundarios activos se acoplan con la energía del gradiente de Na para mover glutamato y glutamina hacia las células endoteliales, donde el glutamato puede salir hacia la sangre a través del transportador facilitador de glutamato luminal. La glutamina también puede salir del cerebro a través de un sistema de transporte facilitador separado que existe en las membranas luminales, o la glutamina puede ser hidrolizada a glutamato dentro de la BHE, liberando así amoníaco que es libremente difusible. El ciclo -glutamil participa indirectamente al producir oxoprolina (piroglutamato), que estimula casi todos los transportadores secundarios activos descubiertos hasta ahora en las membranas abluminales de la BHE.