El Huanglongbing (HLB) de los cítricos, causado por la bacteria inhibidora del floema Liberibacter asiaticus (Las), es la enfermedad más devastadora de los cítricos, intimidando la producción de cítricos en todo el mundo. Aunque las variedades de cítricos cultivadas comercialmente son vulnerables a la infección por Las, se han observado atributos tolerantes al HLB en ciertas variedades de cítricos, lo que sugiere un posible camino para identificar reguladores de defensa innatos que mitiguen el HLB. Al adoptar análisis de transcriptoma y pequeño RNAome, el presente estudio compara las respuestas del limón tolerante al HLB (L.) con la mandarina Shatangju susceptible al HLB (cv. Blanco Shatangju) frente a la infección por Las. El análisis de transcriptoma reveló diferencias significativas en la expresión génica entre el limón y el Shatangju. Se identificaron un total de 1751 y 3076 genes expresados diferencialmente significativos en Shatangju y limón, respectivamente. Específicamente, los tejidos de limón infectados por Las demostraron expresiones más altas de genes involucrados en la actividad de enzimas antioxidantes, fosforilación de proteínas, metabolismo de carbohidratos, pared celular y lípidos que Shatangju. Experimentos de laboratorio húmedo validaron aún más estos hallazgos, demostrando un aumento en la actividad de enzimas antioxidantes en limón: APX (35%), SOD (30%) y CAT (64%) en comparación con Shatangju. Por el contrario, las plantas de Shatangju exhibieron niveles más altos de marcadores de estrés oxidativo como HO (44.5%) y contenido de MDA (65.2%), junto con una pronunciada fuga de iones (11.85%), en comparación con el limón. Además, investigaciones microscópicas revelaron que el floema de Shatangju infectado por Las exhibe significativamente más acumulación de almidón y calosa que el limón. Además, los perfiles comparativos de sRNA revelaron los posibles reguladores defensivos para la tolerancia al HLB. En Shatangju, la mayor expresión de csi-miR166 suprime la expresión de proteínas resistentes a enfermedades, lo que lleva a una defensa inadecuada contra Las. Por el contrario, la reducción de la expresión de csi-miR166 en las plantas de limón les permite combatir el HLB al activar proteínas de resistencia a enfermedades. Los hallazgos anteriores indican que, cuando se infecta con Las, el limón exhibe una actividad antioxidante más fuerte y una mayor expresión de genes resistentes a enfermedades, lo que contribuye a su mayor tolerancia al HLB. En contraste, Shatangju muestra una menor actividad antioxidante, reducción de la expresión de genes resistentes a enfermedades, fuga de iones significativa y extensa deposición de calosa, posiblemente relacionada con el daño a la estructura celular de la planta y el bloqueo de los tubos cribosos del floema, promoviendo así el desarrollo de síntomas de HLB.