La metástasis tumoral implica la diseminación de células tumorales desde la lesión primaria a otros órganos y la posterior formación de tumores secundarios, lo que conduce a la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer. Los hallazgos clínicos muestran que la diseminación de células cancerosas no es aleatoria, sino que exhibe preferencia por ciertos órganos o organotropismo. Si bien se han estudiado extensamente los factores bioquímicos intrínsecos de las células cancerosas en el organotropismo, se sabe mucho menos sobre el papel del citoesqueleto celular y la mecánica. En este trabajo, demostramos que el citoesqueleto celular y la mecánica están correlacionados con el organotropismo. El resultado de las mediciones de rigidez celular muestra que las células de cáncer de mama con tropismo óseo son mucho más rígidas con un aumento de F-actina, mientras que las células tumorales con tropismo cerebral son más suaves con menor F-actina que sus células parentales. La diferencia en la rigidez celular coincide con la diferencia en la rigidez de sus órganos metastásicos. Además, interrumpir el citoesqueleto de las células de cáncer de mama con tropismo óseo no solo eleva las expresiones de genes relacionados con la metástasis cerebral, sino que también aumenta la expansión y proliferación celular en sustratos blandos que imitan la rigidez del tejido cerebral. Estabilizar el citoesqueleto de las células cancerosas con tropismo cerebral regula al alza los genes relacionados con la metástasis ósea, mientras que reduce la capacidad de mecanoadaptación en sustratos blandos. En conjunto, estos hallazgos demuestran que el citoesqueleto celular y las propiedades biofísicas de las subpoblaciones de cáncer de mama se correlacionan con su preferencia metastásica en términos de patrón de expresión génica y capacidad de mecanoadaptación, lo que implica el papel potencial del citoesqueleto celular en el organotropismo.