Las terapias actuales para la enfermedad de Alzheimer (EA) incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa, antagonistas de los receptores de NMDA y fármacos dirigidos a la proteína beta amiloide (Abeta)/Tau. Aunque estos fármacos mejoran el deterioro cognitivo y apuntan a los mecanismos patológicos, sus resultados aún están en debate. Las células madre mesenquimales (MSC) ofrecen un enfoque regenerativo al modular la neuroinflamación y promover la neuroprotección. Aunque la paracrina de las MSC es eficaz en varios estudios preclínicos de EA y los exosomas de las MSC han ingresado en ensayos clínicos, los principales citocinas que impulsan la eficacia siguen siendo desconocidos. Aquí, evaluamos las MSC derivadas del cordón umbilical humano (hUC-MSC) y empleamos MSC con genes silenciados (siHGF-MSC, siTNFR1-MSC, siBDNF-MSC) en ratones con EA APP/PS1 para investigar mecanismos específicos. Las hUC-MSC redujeron significativamente la patología de Abeta/Tau y la neuroinflamación, con contribuciones específicas de citocinas: el silenciamiento de HGF redujo predominantemente la eliminación de Abeta/Tau, aunque el silenciamiento de TNFR1 o BDNF mostró efectos modestos; el silenciamiento de TNFR1 o BDNF debilitó más notablemente la anti-neuroinflamación, mientras que el silenciamiento de HGF tuvo una influencia más débil. Las tres citocinas contribuyeron parcialmente a la reducción del estrés oxidativo y a las mejoras cognitivas. Nuestro estudio destaca la atenuación de la EA impulsada por las MSC como una estrategia multifactorial y revela citocinas específicas que alivian diferentes aspectos de la patología de la EA.