Las células madre estromales mesenquimatosas (MSCs) derivadas de la médula ósea se están probando ampliamente en ensayos clínicos como una terapia celular para posibles trastornos inflamatorios. El mecanismo de acción de las MSCs en la mediación de la modulación inmune es de gran interés. En el presente estudio, investigamos el efecto de las MSCs derivadas de médula ósea humana en la modulación de las respuestas de las células dendríticas periféricas circulantes a través de citometría de flujo y tecnología de secretoma multiplex tras su cocultivo ex vivo. Nuestros resultados demostraron que las MSCs no modulan significativamente las respuestas de las células dendríticas plasmacitoides. Sin embargo, las MSCs promueven de manera dependiente de la dosis la maduración de las células dendríticas mieloides. El análisis mecanicista mostró que las señales de licencia de las células dendríticas (lipopolisacárido e interferón-gamma) estimulan a las MSCs para secretar una serie de factores secretorios asociados con la maduración de las células dendríticas. También identificamos que la regulación al alza mediada por MSC de la maduración de las células dendríticas mieloides está asociada con la firma de secretoma predictivo única. En general, el presente estudio demostró la dicotomía de la funcionalidad de las MSC en la modulación de las células dendríticas mieloides y plasmacitoides. Este estudio proporciona pistas de que los ensayos clínicos necesitan investigar si los subconjuntos de células dendríticas circulantes en la terapia con MSC pueden servir como biomarcadores de potencia.