Los inhibidores del proteasoma, como el bortezomib (BZ) y el carfilzomib (CFZ), se han sugerido como tratamientos para varios tipos de cáncer. Para utilizar BZ y/o CFZ como terapias efectivas para tratar el melanoma, estudiamos sus mecanismos moleculares utilizando células de melanoma B16-F1. La citometría de flujo de células etiquetadas con isotiocianato de fluoresceína de Annexina V indicó la inducción de apoptosis por el tratamiento con BZ y CFZ. La apoptosis se evidenció por la activación de varias caspasas, incluyendo caspasa 3, 8, 9 y 12. El tratamiento con BZ y CFZ indujo estrés en el retículo endoplásmico (RE), como lo indica un aumento en la fosforilación de eIF2alpha y la expresión de proteínas asociadas al estrés del RE, incluyendo GRP78, ATF6alpha, ATF4, XBP1 y la proteína homóloga de unión a CCAAT/mejoradora. Los efectos de CFZ sobre el estrés del RE y la apoptosis fueron menores que los de BZ. Sin embargo, CFZ y BZ indujeron sinérgicamente estrés del RE y apoptosis en células B16-F1. Además, se evaluaron las interacciones farmacológicas combinacionales de BZ y CFZ contra el crecimiento de células de melanoma B16-F1 calculando el índice de combinación y el índice de reducción de dosis con el software CompuSyn. Encontramos que la combinación de CFZ y BZ en concentraciones submáximas podría obtener reducción de dosis al ejercer efectos inhibitorios sinérgicos sobre el crecimiento celular. Además, esta combinación de fármacos redujo el crecimiento tumoral en ratones singéicos C57BL/6. En conjunto, estos resultados sugieren que CFZ en combinación con BZ puede ser una estrategia beneficiosa y potencial para el tratamiento del melanoma.