Antecedentes: En niños con síndrome del corazón izquierdo hipoplásico (HLHS), la sobrecarga de volumen (VO) es inevitable, y el ventrículo derecho (RV) bombea sangre hacia la circulación sistémica. Comprender las diferencias moleculares y sus diferentes respuestas a la VO entre el RV y el ventrículo izquierdo (LV) en las etapas neonatales y altamente plásticas puede mejorar el manejo a largo plazo de los niños con HLHS. Métodos y Resultados: Se estableció un modelo de VO ventricular neonatal en ratas mediante la creación de una fístula entre la vena cava inferior y la aorta abdominal en el día postnatal 1 (P1) y se confirmó mediante análisis ecocardiográficos e histopatológicos. El análisis transcriptómico demostró que algunas de las principales diferencias entre un RV neonatal normal y un LV estaban asociadas con las vías de señalización de la hormona tiroidea y la insulina. Bajo la influencia de la VO, los niveles de receptores de insulina y receptores de hormona tiroidea aumentaron significativamente en el LV pero disminuyeron en el RV. El análisis transcriptómico también demostró que bajo la influencia de la VO, las dos principales vías enriquecidas comunes entre el RV y el LV eran las vías de señalización de insulina y hormona tiroidea, mientras que las vías enriquecidas específicas del RV estaban principalmente asociadas con el metabolismo de lípidos y la cardiomiopatía arrítmica del ventrículo derecho (ARVC); además, las vías enriquecidas específicas del LV estaban principalmente asociadas con el metabolismo de ácidos nucleicos y microARNs en el cáncer. Conclusiones: La insulina y las hormonas tiroideas pueden desempeñar roles críticos en las diferencias entre un RV neonatal y un LV, así como en sus respuestas comunes a la VO. En cuanto a las respuestas aisladas a la VO, el RV favorece un cambio hacia ARVC y el LV favorece una reducción en microARNs en el cáncer. El estudio actual sugiere que la insulina, la hormona tiroidea y los microARNs asociados al cáncer son objetivos terapéuticos potenciales que deberían ser explorados por estudios de ciencia básica para mejorar la función del RV y que coincida con la del LV.