Los cannabinoides se utilizan principalmente con fines recreativos, pero también han encontrado su camino en la oncología, ya que estas sustancias pueden ser tomadas para aumentar el apetito en la caquexia tumoral. Dado que hay algunas pistas en la literatura que sugieren que los cannabinoides podrían tener efectos anticancerígenos, el objetivo de este estudio fue investigar si y cómo los cannabinoides median efectos pro-apoptóticos en melanoma metastásico in vivo e in vitro y su valor además de la terapia dirigida convencional in vivo. Se trataron varias líneas celulares de melanoma con diferentes concentraciones de cannabinoides, y se evaluó la eficacia anticancerígena mediante ensayos de proliferación y apoptosis. Se realizó un análisis de vías posterior utilizando datos de apoptosis, proliferación, citometría de flujo y microscopía confocal. La eficacia de los cannabinoides en combinación con trametinib se estudió en ratones NSG in vivo. Los cannabinoides redujeron la viabilidad celular en múltiples líneas celulares de melanoma de manera dependiente de la dosis. El efecto fue mediado por los receptores CB1, TRPV1 y PPARalpha, donde el bloqueo farmacológico de los tres receptores protegió de la apoptosis inducida por cannabinoides. Los cannabinoides iniciaron la apoptosis mediante la liberación de citocromo c mitocondrial con la activación consecutiva de diferentes caspasas. Esencialmente, los cannabinoides disminuyeron significativamente el crecimiento tumoral in vivo y fueron tan potentes como el inhibidor de MEK trametinib. Pudimos demostrar que los cannabinoides reducen la viabilidad celular en varias líneas celulares de melanoma, inician la apoptosis a través de la vía apoptótica intrínseca mediante la liberación de citocromo c y la activación de caspasas y no interfieren con la terapia dirigida comúnmente utilizada.