La disfunción del músculo esquelético y la reducción de la capacidad física son características del enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Sin embargo, la búsqueda de un biomarcador confiable para evaluar la salud muscular en la EPOC sigue siendo esquiva. Analizamos la evolución de la fuerza de agarre de la mano (HGS) y el índice de masa esquelética apendicular (ASMI) en la EPOC en relación con la disminución de la espirometría y los niveles de la proteína de choque térmico extracelular-72 (eHSP72) y el fragmento C-terminal de agrina-22 (CAF22) en plasma. Evaluamos a pacientes masculinos de 62 a 73 años con EPOC (n = 265) y controles sanos (n = 252) al inicio y después de 12 y 24 meses para biomarcadores plasmáticos, espirometría y mediciones de HGS. La HGS disminuyó significativamente con el tiempo y los niveles de CAF22 en plasma, pero no los de eHSP72, tuvieron una asociación negativa significativa con HGS y ASMI en la EPOC. El CAF22 en plasma también tuvo una asociación con la velocidad de caminata y el conteo de pasos diarios en la EPOC avanzada. Un ASMI más bajo se asoció con una HGS reducida en todos los puntos de tiempo. El estrecho rango de edad de la cohorte del estudio y la exclusión de los músculos de las extremidades inferiores del análisis son limitaciones de este estudio. En conjunto, informamos que el CAF22 en plasma puede ser una herramienta útil para evaluar la debilidad muscular y la atrofia en pacientes con EPOC.