La malaria, causada por el protozoo Plasmodium spp. y transmitida por mosquitos Anopheles, sigue siendo una importante amenaza para la salud mundial. Con la aparición de la malaria resistente a la cloroquina, se apremian los tratamientos alternativos derivados de compuestos naturales. Este estudio explora el neem (Azadirachta indica), una planta del sudeste asiático, como fuente de agentes antipalúdicos. Un análisis mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) de un extracto de hoja de neem identificó 184 compuestos, de los cuales cinco compuestos derivados de quinona se sometieron a un análisis in silico frente a tres proteínas de virulencia de Plasmodium falciparum: purina nucleósido fosforilasas (PNP), dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) y proteína de membrana eritrocítica 1 (EMP1). Entre estos cinco compuestos (A-E), el compuesto C se perfiló como el principal candidato, con una alta puntuación en estabilidad molecular (brechas de energía de FMO), similitud con fármacos (Regla de los 5 de Lipinski), biodisponibilidad y accesibilidad sintética. El compuesto C también mostró una fuerte afinidad de unión a PNP y DHODH en simulaciones de acoplamiento y dinámica molecular, y se ubicó entre los tres primeros en energía libre de unión en los cálculos de MM/PBSA. Sin embargo, careció de la actividad antiprotozoaria prevista en el cribado PASS, aunque compartía dianas enzimáticas clave con fármacos antipalúdicos establecidos. Estos hallazgos postulan al compuesto C como un candidato prometedor para futuras investigaciones como posible agente antipalúdico.