El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de la suplementación con fructo-oligosacáridos de cadena corta (scFOS) combinados o no con levadura viva Sc 47 en lechones destetados desafiados con F4. Asignamos noventa y seis lechones a cuatro dietas experimentales: control (CTR); suplementada con scFOS (5 g/kg Profeed P95) (scFOS); Sc 47 (1 g/kg Actisaf Sc 47 HR +) (YEA); o ambas (SYN). Los parámetros incluidos fueron: rendimiento; detección de F4; actividad de fermentación; biomarcadores inflamatorios; e histomorfología ileal. Nuestros resultados mostraron que la suplementación con scFOS fue capaz de reducir la incidencia de diarrea, y ambos suplementos pudieron disminuir los recuentos de EHEC a lo largo del intestino. La suplementación con scFOS se asoció principalmente con cambios en el ecosistema intestinal y aumentos en la población de lactobacilos, mientras que Sc 47 registró aumentos en el número de linfocitos intraepiteliales ileales. La mezcla sinbiótica mostró la menor incidencia de diarrea y puntuaciones fecales, beneficiándose de modos de acción complementarios y posibles efectos sinérgicos debido a un fenómeno hipotetizado de alimentación cruzada entre levaduras y LAB en el foregut. En conclusión, nuestros resultados evidencian que la suplementación con scFOS o Sc 47 es eficaz para combatir la colibacilosis post-destete, y combinar ambos podría ser beneficioso en escenarios de alto riesgo.