Antecedentes: El sistema endocannabinoide (ECS) y los sistemas de señalización basados en transmisores lipídicos desempeñan un papel importante en la modulación de la neuroinflamación cerebral. El ECS se ve afectado en trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (EA). Aquí hemos evaluado la localización y expresión del receptor tipo 2 de endocannabinoides no psicoactivos (CB2) y del receptor acoplado a proteínas G 55 (GPR55) durante la progresión de la patología Abeta. Métodos: La expresión génica hipocampal de CB2 y GPR55 se exploró mediante análisis de qPCR, y la distribución cerebral se evaluó mediante inmunofluorescencia en el modelo de ratón AD APP knock-in (WT). Además, se evaluaron los efectos de Abeta42 sobre la expresión de CB2 y GPR55 en cultivos celulares primarios. Resultados: Los niveles de ARNm de CB2 y GPR55 se regulaban significativamente al alza en ratones de 6 y 12 meses de edad, en comparación con WT. CB2 se expresó en gran medida en la microglía y los astrocitos que rodean las placas de Abeta. Por otro lado, la tinción de GPR55 se detectó principalmente en neuronas y microglía, pero no en astrocitos. In vitro, el tratamiento con Abeta42 aumentó la expresión del receptor CB2 principalmente en astrocitos y células microgliales, mientras que la expresión de GPR55 se incrementó principalmente en neuronas. Conclusiones: Estos datos muestran que la progresión de la patología Abeta, particularmente Abeta42, desempeña un papel crucial en el aumento de la expresión de los receptores CB2 y GPR55, apoyando las implicaciones de CB2 y GPR55 en la EA.