La ferroptosis, una forma regulada de muerte celular caracterizada por la acumulación de peróxidos lipídicos dependientes del hierro, desempeña un papel fundamental en diversas condiciones patológicas, incluidas las enfermedades neurodegenerativas. Si bien existen evidencias razonables de la ferroptosis, por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson o en la enfermedad de Alzheimer, hay solo unos pocos informes sobre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa de progresión rápida e incurable caracterizada por la degeneración progresiva de las neuronas motoras. Curiosamente, estudios iniciales han sugerido que la ferroptosis podría estar significativamente involucrada en la ELA. Las características clave de la ferroptosis incluyen estrés oxidativo, depleción de glutatión y alteraciones en la morfología y función mitocondrial, mediadas por proteínas como GPX4, xCT, ACSL4, FSP1, Nrf2 y TfR1. La inducción de la ferroptosis implica compuestos de pequeñas moléculas como erastina y RSL3, que interrumpen la actividad del sistema Xc y de GPX4, respectivamente, resultando en peroxidación lipídica y muerte celular. Las mutaciones en FUS están asociadas con la ELA familiar. Las características patofisiológicas de la ELA-FUS implican disfunción mitocondrial y daño oxidativo, lo que sugiere que la ferroptosis podría ser una vía de muerte celular en la desaparición de neuronas motoras. Sin embargo, la comprensión mecanicista de la ferroptosis en la ELA, particularmente en la ELA-FUS, sigue siendo limitada. Aquí, investigamos la vulnerabilidad a la ferroptosis en modelos celulares de ELA-FUS, revelando disturbios mitocondriales y una mayor susceptibilidad a la ferroptosis en células que albergan mutaciones de FUS que causan ELA. Esto fue acompañado por una expresión alterada de proteínas asociadas a la ferroptosis, particularmente por una reducción en la expresión de xCT, lo que llevó a un desequilibrio celular en el sistema redox y un aumento en la peroxidación lipídica. La quelación de hierro con deferoxamina, así como la inhibición del uniportador de calcio mitocondrial (MCU), aliviaron significativamente la muerte celular ferroptótica y la peroxidación lipídica. Estos hallazgos sugieren un vínculo entre la ferroptosis y la ELA-FUS, ofreciendo posibles nuevos objetivos terapéuticos.