El virus de la fiebre porcina africana (ASFV) es una enfermedad mortal en cerdos con mecanismos celulares poco comprendidos. Utilizando tecnología de célula única, analizamos los bazo de cerdos infectados y encontramos que los macrófagos, un tipo de célula inmunitaria, son el principal objetivo del virus. La infección agota las células que combaten la enfermedad mientras favorece condiciones que apoyan al virus. Identificamos cuatro subtipos de macrófagos, incluyendo uno altamente susceptible a la infección y otro con propiedades antivirales que es destruido rápidamente. El gen viral E165R fue esencial para la replicación del ASFV mientras interrumpía las señales de defensa del huésped. Al rastrear los cambios celulares, revelamos cómo los macrófagos impulsan la progresión del ASFV. Nuestros hallazgos ofrecen información para futuras terapias contra esta amenaza global.