La respuesta integrada de estrés celular (ISR), la respuesta a proteínas desplegadas mitocondriales (UPRmt) y la señalización de IFN están asociadas con infecciones virales. El factor de transcripción 4 (ATF4) desempeña un papel fundamental en estas vías y controla la expresión de muchos genes involucrados en procesos redox, metabolismo de aminoácidos, mal plegamiento de proteínas, autofagia y apoptosis. El papel preciso de ATF4 durante la infección viral no está claro y depende de los hospedadores celulares, los agentes virales y los modelos. Además, la señalización de ATF4 puede ser secuestrada por patógenos para favorecer la infección y replicación viral. En esta revisión, resumimos las vías de señalización mediadas por ATF4 en respuesta a infecciones virales, centrándonos en el virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1). Examinamos las consecuencias de la activación de ATF4 para la replicación y reactivación del VIH-1. Se explora el papel de ATF4 en la autofagia y la apoptosis, ya que en el contexto de la infección por VIH-1, las muertes celulares programadas contribuyen a la depleción de células T CD4. Además, ATF4 también puede participar en el establecimiento de la inmunidad innata y adaptativa que es esencial para que el hospedador controle las infecciones virales. Finalmente, discutimos el papel putativo del paralogo de ATF4, llamado ATF5, en la infección por VIH-1. Esta revisión subraya el papel de ATF4 en la encrucijada de múltiples procesos que reflejan las interacciones huésped-patógeno.