Antecedentes: El aspartame es un edulcorante artificial utilizado en alimentos y bebidas en todo el mundo. Sin embargo, está relacionado con el estrés oxidativo, la inflamación y el daño hepático a través de mecanismos que aún no se han elucidado completamente. Este trabajo tuvo como objetivo investigar los efectos de la administración a largo plazo de aspartame sobre los mecanismos oxidativos e inflamatorios asociados con la progresión de la fibrosis hepática en ratones. Métodos: Los ratones se dividieron en dos grupos de seis animales cada uno: control y aspartame. Se administró aspartame (80 mg/kg, por vía oral) o vehículo durante 12 semanas. Resultados: El aspartame causó daño hepático y elevó los niveles de transaminasas séricas. El aspartame también generó fibrosis hepática, como lo evidenció el análisis histológico, y la regulación al alza de marcadores pro-fibróticos, incluyendo el factor de crecimiento transformante beta 1, colágeno tipo I alfa 1 y actina alfa de músculo liso. Además, el aspartame redujo la activación del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) y la actividad antioxidante enzimática, e incrementó la peroxidación lipídica, lo que desencadenó la activación del inflamasoma NOD-like receptor containing protein 3 (NLRP3) y la inducción de p53. Además, el aspartame redujo los niveles del coactivador 1 alfa del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PGC-1alpha), posiblemente a través de la activación de p53. Esta deficiencia de PGC-1alpha podría ser responsable de los cambios en el perfil lipídico en suero, la acumulación total de lípidos y el deterioro de la gluconeogénesis en el hígado, evidenciado por la regulación a la baja de las enzimas gluconeogénicas, causando así hipoglucemia. Conclusiones: Este trabajo proporciona nuevas perspectivas para entender los mecanismos relacionados con los efectos adversos del aspartame en el tejido hepático.